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首款國產CDK4/6抑制劑上市 cdk4/6抑制劑 國產

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2022年伊始，恒瑞醫藥喜迎兩款創新藥上市，分別是羥乙磺酸達爾西利片和脯氨酸恒格列凈片，至此，恒瑞醫藥在國內上市的創新藥已增至十款 。達爾西利是首個中國原研的CDK4/6抑制劑，本次獲批的適應癥為聯合氟維司群用于激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的經內分泌治療后進展的復發或轉移性乳腺癌的治療 。
.hzh {display: none; }CDK4/6抑制劑與內分泌治療的聯合應用已經成為激素受體陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者的標準療法，大量臨床研究以及真實世界研究均顯示，超過90%的ER+、HER2-乳腺癌患者可以從該治療方案中獲益 。目前，我國已有三款CDK4/6抑制劑獲批上市，包括恒瑞醫藥的達爾西利、輝瑞的哌柏西利和禮來的阿貝西利，其中，阿貝西利已率先納入國家醫保目錄 。
1、CDK4/6通路簡述
細胞周期（Cell Cycle）是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程 。細胞周期一般包括GO（靜止期）、G1（DNA合成前期）、S期（合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（細胞分裂期） 。通常，阻止細胞進行異常復制主要有三個檢查點，分別是G1/S檢查點、G2/M檢查點和有絲分裂中-后期檢查點 。其中，G1/S檢查點又稱起始點，細胞內外的各種信號在此整合 。
CDK（Cyclin-dependent Kinase）全稱為“細胞周期蛋白依賴性激酶”，是一種調控細胞生長和分裂的關鍵因子 。CDK4/6即細胞周期蛋白依賴性激酶4和6，CDK4和CDK6均能與D 型細胞周期蛋白（cyclinD）的3種亞型結合 。在促有絲分裂信號的誘導下，cyclinD與CDK4/6結合形成復合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，導致轉錄因子E2F從Rb-E2F復合物解離，激活基因轉錄，使細胞從G1期進入S期 。
在腫瘤細胞中，細胞周期的紊亂是一大特征 。CDK4/6在許多惡性腫瘤尤其是雌激素受體（ER+）陽性的乳腺癌中過度表達，表現出顯著活性，促使癌細胞增殖擴散 。CDK4/6抑制劑通過抑制CDK4/6的活性，阻斷細胞從G1期到S期的進程，降低腫瘤細胞系的細胞增殖，抑制細胞異常復制 。在多份乳腺癌診療指南中，均將CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的證據級別提升為Ⅰ級，推薦其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床應用 。
2、全球上市CDK4/6抑制劑一覽
放眼全球，目前已有五款CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利、曲拉西利和達爾西利 。其中，哌柏西利、阿貝西利和達爾西利已在國內獲批上市，諾華和先聲藥業已于2021年向NMPA遞交了瑞波西利和曲拉西利的上市申請 。
（1）哌柏西利（Palbociclib）是全球首款CDK4/6抑制劑，由輝瑞原研 。2015年，FDA通過快速審批程序批準哌柏西利上市，聯合來曲唑治療ER+、HER2-絕經后女性乳腺癌患者 。在之后的數年，輝瑞持續拓展了哌柏西利的適應癥，如在2019年新增與芳香化酶抑制劑聯用治療HR+、HER2-男性乳腺癌患者的初始內分泌治療 。
憑借先發優勢及不斷擴大的適應癥，哌柏西利銷售額持續增長，2020年實現銷售額53.92億美元，同比增長8.68% 。但隨著阿貝西利等CDK4/6抑制劑的上市，哌柏西利增速正在放緩 。此外，哌柏西利的專利將于2023年到期，盡管目前已有包括齊魯制藥在內的哌柏西利仿制藥獲批上市，但尚不能展開銷售，但考慮到專利懸崖的逼近，低價的仿制藥無疑將會對市場帶來巨大的變數 。
2018年7月，哌柏西利獲NMPA批準上市，用于與芳香化酶抑制劑聯用作為局部晚期或轉移性HR+，HER2-絕經后女性乳腺癌患者初始內分泌治療 。盡管上市已超過3年，但哌柏西利并未納入國家醫保目錄，考慮到阿貝西利納入2021年國家醫保目錄，預計將對哌柏西利的國內銷售額造成一定沖擊 。

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