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《自然》：科學家發現，抗HIV藥物或能改善記憶( 二 )

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例如，表達在神經元上的CCR5，被報道參與調控神經元動作電位產生及突觸可塑性等[8] 。而且早在2016年，Silva團隊就注意到CCR5與記憶相關[9] 。CCR5的表達會阻止記憶喚起，這可能也解釋了艾滋病患者出現認知缺陷的原因 。但是CCR5調節記憶形成的具體分子機制卻不清楚 。
為了搞清楚這個問題，Silva團隊首先給予小鼠驚嚇刺激，檢測刺激后0到24小時間，小鼠海馬CA1區CCR5的表達情況 。他們發現，在正常生理情況下，小膠質細胞上CCR5的表達量比神經元高出3倍多 。但是在驚嚇刺激后，神經元上延遲高表達CCR5，約6到12小時達到最高峰，反超小膠質細胞2~3倍 。

《自然》：科學家發現，抗HIV藥物或能改善記憶

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驚嚇刺激后，CCR5在小膠質細胞和神經元上的表達情況
那么，神經元上延遲高表達的CCR5與記憶鏈接又有什么關系呢？
Silva團隊在小鼠接觸A物體后，分別間隔5小時、1天、2天、7天 ， 再讓其接觸B物體，之后再通過行為學檢測小鼠對A、B兩個物體間，形成記憶鏈接的情況 。結果顯示 ， 小鼠的記憶鏈接能力在1天后明顯減弱 。
這恰恰與前面發現的CCR5的延遲表達相呼應 。那么 ， 是否CCR5在6到12小時表達達到高峰，開始逐漸抑制神經元的興奮性 。大約1天后 ， 完全抑制神經元的興奮性，徹底關閉了記憶鏈接的時間窗口呢？
隨后，Silva團隊使用特殊的基因工程小鼠 ， 該小鼠在特殊的藍光刺激下，可以在CA1區神經元高表達CCR5 。此外，研究人員還利用腦立體定位儀定位注射腺相關病毒（AAV8-shC/shCCR5），來特異性阻斷CA1區CCR5的表達 。通過精確操控CA1區CCR5的高表達和低表達，來判定CCR5與小鼠記憶鏈接間的直接關系 。
結果顯示 ， CA1區CCR5直接影響小鼠記憶鏈接的窗口 。CCR5是神經可塑性和記憶的強大抑制因子 ， 增強CCR5表達會導致記憶缺陷，降低CCR5表達則會增強記憶鏈接 。
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通過特殊的基因工程小鼠精確操控CA1區CCR5的表達，來判定CCR5與小鼠記憶鏈接間的直接關系
更為關鍵的是，Silva團隊比較了年輕小鼠和年老小鼠 ， CA1區CCR5受體及其配體CCL5的表達量 。他們發現，老年小鼠CA1區的神經元特異性高表達CCR5和CCL5 。相比較之下，小膠質細胞的這兩個基因的表達量在兩個年齡段間則沒有明顯區別 。
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CCR5和CCL5在年輕小鼠和年老小鼠CA1區的表達情況
Silva和他的同事猜測CCR5在神經元上的高表達與老年小鼠的記憶力下降相關 。于是 ， 通過腦立體定位儀向CA1區進行藥物干預，他們選擇了治療艾滋病的CCR5拮抗劑——Maraviroc，該藥物已于2007年獲得美國FDA批準上市 。
實驗結果顯示，Maraviroc可以抑制小鼠CA1區CCR5的活性，與敲除CCR5基因效果相同 ， 均可以有效加強老年小鼠的記憶鏈接，提升記憶力 。
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Maraviroc有效加強老年小鼠的記憶鏈接
總的來說，這項研究揭示了，在記憶形成后，神經元上CCR5的表達逐漸增加，關閉了記憶鏈接的時間窗口 ， 從而分離了時間線上不同的記憶，降低了記憶間的鏈接 。這為通過人為調控CCR5的表達來減緩中老年人記憶喪失提供了新方向 。
期待研究人員盡快推進此項研究成果進入臨床試驗階段，在人類中測試Maraviroc對改善記憶鏈接的作用 。期待他們的好消息 。

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