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劍橋大學團隊發現熊去氧膽酸能預防新冠感染，已在小鼠和人體獲得驗證，中國學者已在進行同類研究( 二 )

劍橋大學生活百科


在劍橋大學領導的合作團隊中，有一位成員之前主要研究類器官，其曾使用“微型膽管”來研究膽管疾病 。另一位成員此前主要研究肝臟，其培育了微型肝臟、即所謂的類器官，以研究肝臟疾病的發展、以及治療和預防的方法 。
當 2020 年新冠病毒 SARS-CoV-2 出現時，課題組也將注意力轉到這一新威脅 。后來，他們發現肝細胞表面攜帶大量的 ACE-2 分子 。這讓他們感到很驚訝，因為這正是新型冠狀病毒的受體 。而在此前，研究團隊并不知道肝臟會特別受到感染、或受到新冠病毒的影響 。
利用類似的方法，課題組偶然地發現一種名為 FXR（farnesoid X recepto，法尼醇 X 受體）的分子 ， 大量存在于這些膽管類器官中 。
他們還發現，可以通過直接調節病毒，進入細胞所使用的“大門”、即 ACE2 受體之內，借此有效減少它的存在，就像是“把大門關上”一樣 。
隨后，他們研究了肝細胞上 ACE2 受體的數量，到底是如何被控制的 。結果發現了一個有趣的機制：在膽管和膽囊內的上皮細胞里 ， 有著高濃度的 ACE2 受體 。
然而 ， 如果不定期使用膽汁酸對其進行沖洗，它們就會失去 ACE2 的表達 。當在培養基中省略膽汁酸時，細胞就失去了 ACE2 受體 。因此，他們確定膽汁酸可以作為 ACE2 受體的調節器 。
而這背后的機制則更為復雜：膽汁酸可以激活 FXR 受體，FXR 受體進而刺激 ACE2 的產生 。如果沒有膽汁酸，就無法激活 FXR 受體 ， 也就沒有 ACE2 受體 。
同樣的，抑制膽汁酸也會降低肺和腸中的 ACE2 受體數量 。當然，他們也想知道這種相關性 ， 是否也存在于新冠病毒的目標組織、也就是肺部和腸道中 。
在論文中研究人員表示，他們還在肺或腸細胞產生的類器官中發現了 FXR 受體，這說明膽汁酸會導致 FXR 受體增多 ， 進而導致 ACE2 受體的增多 。
接下來的問題是，這一過程是否也可以逆轉：即 ACE2 受體的數量也可以通過這一途徑降低嗎？
比較幸運的是，市場上已經有藥物可以降低肝臟疾病中膽汁酸的濃度 。研究團隊將這些物質添加到肝臟、肺和腸的不同類器官中 。結果顯示，ACE22 受體濃度的確降低了 。
沿著這個思路，他們使用熊去氧膽酸進行實驗，結果發現它可以對 FXR 產生作用，并且使其減少人體細胞中的 ACE2 受體 。
此外，使用相同的方法也能關閉類器官“迷你肺”以及“迷你腸道”的 ACE2“大門” 。如前所述 ， 肺部和腸道是新冠病毒的兩個主要攻擊目標 ， 因此關閉這扇“門”就能防止病毒感染 。

劍橋大學團隊發現熊去氧膽酸能預防新冠感染，已在小鼠和人體獲得驗證，中國學者已在進行同類研究

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圖 | 肺部類器官（來源：Teresa Brevini）
劍橋大學團隊發現熊去氧膽酸能預防新冠感染，已在小鼠和人體獲得驗證，中國學者已在進行同類研究

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【劍橋大學團隊發現熊去氧膽酸能預防新冠感染，已在小鼠和人體獲得驗證，中國學者已在進行同類研究】在小鼠實驗和人體實驗上均獲成功
下一步，則要證明該藥物不僅能阻止實驗室培養細胞的感染，也能防止生物體中的感染 。
實驗證明，這種藥物可以預防暴露于病毒的倉鼠的感染 。在過去，這一實驗也被視為是抗新冠藥物臨床前測試的“金標準”模型 。
更重要的是，接受熊去氧膽酸治療的倉鼠，可以抵抗德爾塔變種（實驗時的新冠病毒最新變種） 。而在當時，主流疫苗對該病毒的效力已被證明有所下降 。
接下來，研究團隊讓新冠病毒感染肝臟、肺、腸的類器官，這些病毒是他們從受感染患者的鼻拭子中獲得的 。對于其中一些類器官，使用熊去氧膽酸進行預處理；而另一些則沒有 。

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