馬援以騎兵打頭，步兵隨后，在臨洮一戰便擊敗先零羌，斬首數百人 。守塞羌人一下子就被嚇破了膽，八千多人望風而降 。而在浩亹占據要隘抵抗的羌族部落，也被馬援率部暗中抄小路襲擊營地，打了個措手不及 。此戰下來，馬援大獲全勝，斬首千余級 。作戰時，馬援總是身先士卒，飛箭將其腿肚子都射穿了，他依舊沖在最前面 。
兩年后，武都參狼羌又與塞外各部聯合，殺死官吏，發動叛亂 。馬援親率四千人前去征剿 。馬援命令部隊取形勝之地駐扎，斷絕羌人的水源，控制草地，以逸待勞 。羌人水草乏絕，陷入困境，首領們只得帶領幾十萬戶逃往塞外，剩下的一萬多人也全部投降 。從此，隴右安定 。羌人一聽馬援的大名都聞風喪膽 。
建武十七年，嶺南叛亂，光武帝劉秀封馬援為"伏波將軍" 。馬援一平嶺南，斬殺征側、征貳，傳首洛陽，被封新息侯，食邑三千戶 。馬援凱旋歸來，親友們都來向他表示祝賀和慰問 。其中有個名叫孟翼的，平時以有計謀出名，也向馬援說了幾句恭維話 。
怎知馬援立馬就不高興了，認為自己的功勞不足以有此封賞，孟翼應該說些居安思危的話來 。于是馬援說道："邊疆戰事未歇，不應想著功名利祿，男兒要當死于邊野，以馬革裹尸還葬耳 。"
后南方武陵暴動，"威武將軍"劉尚在貴州陣亡 。消息傳來，光武帝十分擔憂那里的戰局，但又無人率兵出征 。就在這時，六十二歲的馬援，主動請求出征 。光武帝考慮他年事已高，便沒有答應他的請求 。誰知馬援再次當面向光武帝請戰，還信誓旦旦地說，自己還能披甲上馬，斬敵于馬下 。
光武帝拗不過他，便準他試試 。馬援身披鎧甲，手握兵器，一個飛身就上了馬 。他手扶馬鞍，四方顧盼，一時間須發飄飄，神采飛揚，真可謂烈士暮年，老當益壯 。光武帝見馬援豪氣不減，雄心未已，很受感動，于是派馬援率中郎馬武、耿舒、劉匡、孫永等和四萬士兵遠征武陵 。
臨行前，馬援對老友杜愔說，自己受國家厚恩，奈何年事已高，時日無多 。常以不能死于國事而深感恐懼 。現在有了出征機會，死了也心甘瞑目 。馬援一到達陣地后，蠻兵便想趁著馬援軍陣腳未穩，正面出擊，結果反被馬援打了個措手不及，斬俘兩千余人，蠻兵只得逃入竹林中 。
在此之前，當部隊行進到下雋時，有兩條路可走，一是經壺頭山，一是經充縣 。壺頭山近，但水勢洶涌，而充縣路途遠 。耿舒想從充縣出發，而馬援則認為，進軍充縣，耗日費糧，不如直進壺頭，扼其咽喉，充縣的蠻兵定會不攻自破 。兩個人意見不一致，便上表說明情況，請光武帝裁決 。光武帝也猶豫不決，但最終同意了馬援的意見 。
由于水勢湍急，船只無法上去，加上入暑，天氣炎熱，許多士兵得了暑疫 。馬援也身患重病，身體一天不如一天，但他仍堅持出來觀察瞭望敵情，手下將士們深為其精神所感動，不少人熱淚橫流 。不久后，馬援大破蠻兵，病死疆場，應了他當年馬革裹尸的誓言 。
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小人進讒，蒙冤葬野
就在馬援率軍進駐壺頭后，耿舒給自己的兄長耿弇寫了份狀告信，讓狀告馬援 。信中說馬援用兵如胡賈，貽誤了最佳戰機，將戰事失利全都歸咎于馬援 。耿弇收到此信，立馬奏知光武帝 。光武帝看了信后，很是生氣，便派虎賁中郎將梁松去責問馬援，并命他代監馬援的部隊 。只是梁松還沒有到，馬援就已經病死疆場了 。
眼看有此良機，梁松怎么能輕易放過，他對馬援可謂是恨之入骨 。當年馬援患病，梁松前去探望，向馬援行禮，馬援以自己和其父是朋友，長幼輩分不能亂為由，并未回禮 。梁松便記恨馬援 。后馬援南征交趾時，聽說自己的侄兒亂發議論，譏刺別人，還跟一些輕狂之人來往，便寫信勸誡他們 。
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